03 Mar
  • By Samret
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Où en est le développement des nouveaux traitements de l’achondroplasie ?

Le docteur Baujat, pédiatre généticien à l’hôpital Necker, Praticien Hospitalier du Centre de référence maladies rares – Maladies Osseuses Constitutionnelles MOC, à l’hôpital Necker (CRMR MOC) a eu la gentillesse de faire un point sur les nouveaux traitements de l’achondroplasie.

Actuellement il y a plusieurs « produits » différents à l’étude pour traiter de façon spécifique l’achondroplasie. On parle de « produit » avant la phase d’autorisation par les autorités compétentes. Ces nouvelles thérapies ne doivent pas se substituer aux traitements conventionnels qui restent très importants, selon les principes et le calendrier proposés par les centres de référence et de compétences du réseau du CRMR MOC.

Le seul traitement actuellement nouvellement autorisé dans l’ACH selon une procédure d’AP (Accès Précoce) et suivant des conditions d’accès précis est celui développé par Biomarin : le Vosoritide (Voxzogo).

  • BIOMARIN: le vosoritide (Voxzogo)

Il est donc autorisé dans le cadre de l’ « Accès Précoce » en France (cadre anciennement dénommé ATU : autorisation temporaire d’utilisation), depuis juillet 2021. Le nom du médicament est le VOXZOGO. Pour l’instant, en France, une trentaine d’enfants âgés de 8 à 12 ans en bénéficie selon une procédure stricte, d’inclusion, d’initiation et de suivi.

Ce médicament devrait pouvoir être prescrit plus largement, en France, pour les enfants achondroplases à partir de 5 ans, d’ici plusieurs mois. Il est administré par injection sous cutanée quotidiennement, après reconstitution d’une poudre et d’un solvant.

On souligne que les travaux pré-cliniques sur le développement de cette molécule ont été pour partie réalisés à l’institut Imagine à Paris, dans l’équipe dirigée par le Dr Legeai-Mallet, chercheur dédié aux pathologies liées à FGFR3.

L’équipe du Centre coordinateur du CRMR MOC, sur le campus Imagine – Necker (dirigée par le Pr Cormier Daire, et dont le Dr Baujat est le médecin PH), a été impliquée depuis 2013 dans les différentes phases du développement du programme Biomarin (étude d’histoire naturelle puis phase 2), ainsi que pour d’autres produits spécifiques en cours de développement pour l’achondroplasie.

Sous l’impulsion de cette équipe, a été créé depuis 1 an un consortium rassemblant 6 Centres régionaux MOC impliqués particulièrement dans le diagnostic et le suivi de l’ACH. L’objectif était de permettre une avancée coordonnée et cohérente sur le territoire, avec une surveillance commune parallèle au suivi classique dit « conventionnel » des enfants.

Le docteur Baujat nous explique les deux enjeux principaux de la mise en place de ce nouveau médicament.
1/ Tout d’abord étudier sa tolérance au long cours, qui doit être optimale ;
2/ et ensuite son efficacité.
Lors de toute recherche pour un nouveau médicament il faut choisir un critère primaire qui sera le premier facteur permettant de prouver l’efficacité de ce traitement. Pour le vosoritide c’est la vélocité de la croissance annuelle qui a été retenue. D’autres critères (dits « secondaires ») ont été étudiés, pour apprécier l’effet de ce produit sur d’autres problématiques liées à l’achondroplasie. D’où l’importance pour les médecins qui suivent les patients recevant ce nouveau traitement de bien connaître la pathologie en amont, afin de pouvoir observer le patient dans sa globalité et non seulement regarder s’il a grandi.

  • Pourquoi tous les enfants achondroplases de plus de 5 ans ne bénéficient pas du traitement?

Ce traitement est nouveau et il s’adresse à des enfants. Il est important de poursuivre l’étude de la tolérance et de l’efficacité de façon prudente, et de permettre que chaque enfant traité (et sa famille) soit surveillé et accompagné avec rigueur, par des médecins connaissant cette pathologie.

On rappelle que les essais cliniques ont concernés une petite centaine d’enfants, avec moins de 3 ans de recul pour les enfants de phase 3 (environ 2/3 des patients traités).

La mise en place du traitement n’est pas simple. Il y a un bilan préalable, l’éducation à l’injection et la surveillance d’éventuels effets secondaires. Ce médicament est délivré dans les pharmacies hospitalières.

Les enfants achondroplases n’ont pas de mise en jeu de leur pronostic vital après 5 ans et il est très important de garantir l’absence de complication à long terme, et donc que ce suivi soit bien fait. Il peut y avoir des effets non attendus non forcément graves, mais qui si le suivi des enfants sous Voxzogo est éclaté, ne pourront être rapidement considérés.

L’équipe du réseau du CRMR MOC, coordonné par l’équipe de Necker, souhaite donc assurer une diffusion certaine mais équitable et prudente. Ainsi seulement une trentaine d’enfants ont été sélectionnés pour cette première vague et sur seulement 6 centres de compétences répartis sur toute la France (Paris, Toulouse, Nantes, Strasbourg, Lyon, Marseille), afin de permettre un suivi régulier de ces premiers patients (tous les 3 mois) et de mutualiser les résultats et observations entre les différents centres. Une nouvelle série d’inclusion sera réalisée en mars 2022.

Lorsque le produit sera autorisé en « commercialisation », les enfants pourront être mis sous traitement par d’autres médecins et le CRMR MOC insiste pour que ce soit par des médecins du réseau du CRMR MOC (on rappelle qu’il existe actuellement 23 Centres MOC qui sont soit des Centres de Compétence soit des Centres de Référence). En effet, même si la recherche est terminée et que ce médicament : le voxzogo, va être mis sur le marché, on ne le connaît pas vraiment sur le long terme. Il y a trop peu de recul et il y a eu trop peu de patients pour connaître tous les effets secondaires possibles et sa réelle efficacité sur la croissance après plusieurs années. On ne connaît pas non plus son action sur les autres caractéristiques de la pathologie.

En réduisant le nombre de centres et de patients suivis toutes les informations seront centralisées et chaque nouvel effet remarqué pourra être observé chez chacun des patients. Ceci afin de permettre aux médecins de mieux connaître le traitement et de garantir aux futurs patients un traitement sans danger et efficace. Des registres vont être mis en place dans tout le réseau du CRMR MOC pour organiser le suivi des patients.

  • Comment ont été sélectionnés les premiers patients?

Les patients sélectionnés devaient avoir entre 8 et 11 ans pour qu’ils commencent le traitement avant ou au début de la puberté. Etant donné que le critère primaire de ce médicament est la vitesse de la croissance, il fallait que la croissance ne soit pas encore terminée. D’autre part les enfants choisis sont les plus âgés, ceux qui étaient au plus près du début de la puberté et qui pouvaient le moins attendre de bénéficier de ce traitement quand il serait sur le
marché (dans 2 ans environ). Tous les dossiers ont été centralisés et évalués par l’équipe organisatrice de l’accés précoce, afin d’être le plus équitable possible.

La motivation de l’enfant et de la famille était aussi une donnée prise en compte, car ce traitement est invasif, l’enfant doit accepter de recevoir une injection quotidiennement. Le médicament doit être conservé au frais et complique les déplacements, notamment pendant les vacances (la chaine du froid doit être préservée). L’injection doit être effectuée à heure fixe et l’enfant doit être mis au calme et observé pendant l’heure qui suit, il doit avoir bu et mangé une demi-heure avant l’injection. Le principal effet secondaire de ce traitement est une baisse de tension dans l’heure qui suit l’injection, cet effet est plutôt fréquent.

Un contrat d’engagement à respecter le traitement sérieusement est signé avec les familles concernées, car tout manquement au respect du protocole pourrait, nuire à l’enfant, fausser le suivi de tout le groupe, voire annuler la mise sur le marché du médicament en cas d’effets graves (ce qui est déjà arrivé pour d’autres traitements).

Avant de choisir l’âge des enfants, il a aussi été pris en compte :
– que certains enfants achondroplases sont engagés dans des études pour d’autres traitements et ne peuvent pas cumuler les 2 pour ne pas fausser la recherche.
– que les enfants les plus jeunes pourraient avoir accès aux autres traitements lorsque ceux-ci arriveront sur le marché. Ces traitements pourraient être plus prometteurs / être donnés par une voie plus facile (orale) ou une combinaison de plusieurs traitements pourraient être envisagée.

  • Qu’en est-il des enfants plus âgés qui n’auraient pas fini leur puberté ?

Certains enfants de plus de 11 ans, très motivés et n’ayant pas fini leur puberté se sont rapprochés des centres de compétences concernés par le traitement de Biomarin. Certains vont pouvoir bénéficier de ce traitement en accès précoce. Dans tous les cas tous les dossiers sont étudiés. Pour savoir où se situe les enfants du point de vue de la puberté (les médecins se basent sur l’échelle de Tanner).

  • Quelles données a-t-on sur les résultats de la recherche sur le Vosoritide?
    • Gain de croissance

Il y a eu plusieurs données parues dans la presse sur la reprise de la croissance due au Vosoritide, toutes n’étaient pas identiques. En 2016, le laboratoire annonçait 50% d’amélioration de la croissance annuelle (« gain de vélocité
de croissance annuelle » La dernière annonce en date (2020) donnait une moyenne de + 1,57 cm de croissance par an par rapport à la croissance selon les courbes pour enfant achondroplase.

    • Gain sur la disproportionnalité

L’achondroplasie est une forme de nanisme dite disproportionnée, les mesures en sont :
Le tronc de taille classique mais plutôt situé dans la courbe basse.
Les membres inférieurs de 50 % de la taille classique.
Les membres supérieurs de 35 % de la taille classique.

Avec le Vosoritide la question posée est celle de la baisse de la disproportionnalité. A ce jour, pas de donnée significative sur ce sujet ; il existe simplement une « tendance » selon une étude publiée en aout 2021. (est étudié le ratio : membres supérieurs sur membres inférieurs).

    • Tolérance

Le vosoritide est plutôt bien toléré par les patients.

    • Action sur les autres symptômes

Il n’existe pas de donnée à ce jour. D’où la nécessité du suivi à long terme.

  • Quelle est la suite pour ce traitement ?

En mars 2022, un nouveau groupe d’enfants achondroplases pourra donc recevoir le Vosoritide. Cela se passera dans les mêmes 6 centres de compétences, le plus probablement.

L’hopital Necker avec le Pr Valérie Cormier Daire
[email protected]

Le CHU de Lyon avec le Dr Massimiliano Rossi
[email protected]

Le CHU de Strasbourg- Hopital de Hautepierre avecle Dr Elise Schaefer
[email protected]

Le CHU de Nantes avec le Dr Bertrand Isidor
[email protected]

Le CHU de Toulouse avec le Dr Thomas Edouard
[email protected]

Le CHU de Marseille avec le Dr Sabine Sigaudy
[email protected]

Les enfants prenant le Vosoritide sont suivis dans un de ces 6 centres de compétence pour le traitement, mais restent suivis par leur centre de compétence d’origine, pour tous les autres aspects de la pathologie.

Biomarin continue ses études cliniques pour les enfants de moins de 5 ans. Une autre étude est aussi ouverte sur les adultes achondroplases.

  • Les autres traitements pour l’achondroplasie, les plus avancés, en 2021